Монументальная живопись в интерьере собора представлена в виде «вставок-икон» работами художников-академистов Ф. С. Завьялова, П. М. Шамшина, В. А. Серебрякова, А. Ф. Перница. Последний выполнял еще живописные сюжеты на стекле, которые были установлены в виду витражей в окнах и в своде храма.

Кисти Ф. С. Завьялова принадлежат изображения в алтарной части – Спаситель Благословляющий (в главном алтаре над престолом) с коленопреклоненными двумя ангелами и апостолами Петром и Павлом, в нишах клироса – Иоанн Предтеча и пророк Моисей.

П. М. Шамшин выполнил изображения и четырех евангелистов (в парусах). Двенадцать пророков (в куполе) – работа художника В. А. Серебрякова.

А. Ф. Перниц выполнил эскиз изображения «Всевидящее око» (своды боковых приделов).

Все эти изображения были выполнены одновременно с отделкой храма в 1851–1852 годах. Живопись выполнена масляными красками по грунту на грубом холсте, который крепился на металлическую основу (на парусах), либо по грунту на штукатурном основании.

Позднее, в 1878 году, при проведении ремонта были выполнены сюжеты в медальонах – главные христианские праздники, а также равноапостольные Константин и Елена, Мария Магдалена. Рядом с каждым медальоном размещены парные изображения херувимов.

Обновления живописи проводились, практически, каждые 10–15 лет на протяжении XIX–XX веков, последние были в конце 1990-х – начале 2000-х годов.

В 1915 году был осуществлен капитальный ремонт собора. Позднее в храме неоднократно проводился внешний и внутренний ремонт здания.

Было проведено технологическое обследование материалов живописи, по результатам которого был сделан вывод о том, что дошедшая до нас живопись имеет значительные изменения и искажения. Исключения составляют несколько медальонов, расположенных перед главным алтарем.

В настоящее время богослужения проводятся в нижнем храме собора.